《三国演义》中，蔡瑁死于周瑜的反间计。

蔡瑁降曹后因深通养练水军之法，被封为镇南侯水军大都督，深为周瑜所忌。于是周瑜设反间计，利用前往东吴刺探军情的蒋干，向曹操献上蔡瑁和张允阴谋反叛的报告，曹操一时没有分别其真伪，就召唤蔡瑁、张允二人前来，蔡瑁、张允二人不知其意，被曹操令武士推出去斩首。